C – KIT и PDGFRα
C-kit - Генът с-kit носи информация с инструкции които казват на клетката как да произвежда протеинът c-kit (KИT). КИТ си има своята роля в организма – участва при формирането на кръвоносните съдове, пигментацията на кожата, фертилитета, перисталтиката на червата. Една част от него се намира от външната страна на клетъчната мембрана (екстрацелуларен домейн), а другата, от вътрешната (интрацелуларен домейн). Тези два домейна са разделени от клетъчната мембрана (трансмембранен домейн).
„Домейн” се нарича мястото където се намира протеина. Както в една къща има стаи които са свързани помежду си така има и домейни които са свързани. Както в една къща има стаи с конкретно предназначение (баня, килер, кухня и т.н.), други пък могат да се приспособят според различните нужди (кабинет или спалня, дневна или библиотека и т.н.). Същото важи и за домейните – някои от тях си имат точно определени функции, други – не. В нормално функциониращата клетка, за да се експресира (произведе) c-kit, друг протеин, наречен растежен фактор на стволовите клетки се свързва към екстрацелуларната (извън клетката) част на рецептора и го активира чрез процес наречен фосфорилиране (жизненоважен процес в клетката, свързан с производството на енергия, необходима за протичането на всички процеси в нея). Активирането на рецептора КИТ води до подаване на по нататъшни сигнали свързани със стимулиране на пролиферацията и оцеляване на клетката. В здравата клетка, тези процеси се стартират само и единствено, когато организмът има необходимост от създаването на нови клетки. В останалите случаи се формира патологично разрастване на тъканите, което може да е и злокачествено. В клетките на ГИСТ, мутации в c-kit гена се откриват в около 80% от случаите. Когато този ген мутира, КИТ рецепторът не действа правилно. Мутацията в c-kit води до промени във формата и функцията му. Тя е причина рецептора КИТ да бъде непрекъснато активиран! Това е много важен факт. Това означава, че дори без растежния фактор на стволовите клетки да подава сигнали за деление, КИТ рецепторите непрекъснато стимулират клетките на ГИСТ да се делят и да не загиват. По този начин всички естествени процеси на клетката са нарушени – тя не загива както нормалните клетки и се възпроизвежда без организмът да има нужда от това. Това е причината в около 80% от случаите за формирането и нарастването на ГИСТ.
 |
Фиг. 1 |
PDGFRα - А какво бихме могли да кажем по отношение на онези ГИСТ в които не се откриват мутации в c-kit? В някои случаи, може да става дума и за грешка и изследването да се повтори, но някои ГИСТ без мутация в КИТ може да имат мутация в друг протеин – PDGFR-алфа (рецептор алфа на тромбоцитния растежен фактор). Това е ген който много прилича на КИТ и около 5% до 8% от всички случаи на ГИСТ имат мутация в него. Тромбоцитният растежен фактор (PDGF) в здрав организъм участва в делението на клетките на съединителната тъкан, на гладката мускулатура и др. Той стимулира PDGFRα, за да подаде сигнал за деление на клетката. По подобие на КИТ, PDGFRα също е протоонкоген. Когато, обаче, там се активира мутация, този ген се превръща в онкоген и подава непрекъснато сигнали за деление без да има нужда от стимулиране от тромбоцитния растежен фактор. Настъпва бързо и неконтролируемо деление на клетките. Образува се злокачествен тумор.Така се формира ГИСТ с мутации в този ген.
 |
Фиг. 2 |
До голяма степен, това което превръща клетките в ГИСТ клетки са именно мутации откривани в c-kit. Поради това, те се превръщат в отлична цел за терапевтично въздействие. В съвременната медицина съвсем отскоро стана възможно успешно да се разработват и прилагат такива терапии които да могат да попречат на сигналите на причиняващите рак гени, както е c-kit при ГИСТ, да преминават във вътрешността на клетката. Понастоящем, най-успешната терапия от този вид е иматиниб – лекарство което потиска сигналите както на КИТ, така и на PDGFR-алфа, а също и на още един, подобен на тях ген – BCR-ABL. Той е причина за развитие на хронична миелиодна левкемия (ХМЛ). Иматиниб е одобрен както за превантивно (адювантно) лечение, така и като I-ва линия терапия при рецидивирали или метастатични ГИСТ. Когато иматиниб изчерпа своята ефективност, лекарственото лечение на ГИСТ продължава със сунитиниб („Сутент”) и регорафениб („Стиварга”), които се явяват съответно II-ра и III-та линия терапия.
Гените са разделени на отделни секции – екзони и интрони (Фиг. 1). Екзоните кодират информация, докато интроните – не. Мутации в различните екзони на гена, водят и до различни промени във формата на различни части от КИТ рецептора. При ГИСТ са известни мутации (Фиг. 2) в следните екзони на c-kit гена:
Екзон 11 е най-често мутиралият екзон при ГИСТ. Открива се в около 60% от случаите. Като цяло, този вид мутация има отличен отговор към лечението с иматиниб.
Екзон 9 мутациите са втори по честота. Те са около 10% от всички случаи на ГИСТ. Този вид мутация, в равнение с мутация в екзон 11, има по-слаб отговор към лечение с иматиниб. При тези пациенти лечението с по-високи дози иматиниб дава по-добри резултати. Случаи на мутация в екзон 9 най-често се откриват при пациенти с първичен тумор на тънко черво (98% от случаите на тази мутация). Мутации в екзон 13 и екзон 17 се срещат много рядко при ГИСТ. Това е и причина в тези случаи да се знае много малко за отговора към лечение с иматиниб. В общи линии, очаква се и ГИСТ с тези мутации да се повлиява от лечението. Изключение прави само мутация в екзон 17 на c-kit D816V.
В някои клетки на ГИСТ, не се открива мутация нито в c-kit, нито в PDGFA. В този случай говорим за „див тип” ГИСТ – доста необичайно наименование, но се използва. Дивият тип ГИСТ, обикновено няма така добър отговор към лечение с иматиниб.
-------------------------------------------------------------------------
Гастроинтестинални стромални тумори – Мединфо,бр.11, 2009г; Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor - J Clin Oncol. 2003 Dec 1;21(23):4342-9.; KIT wild type in GIST(i.e. no mutations in KIT, PDGFRA or BRAF) – My cancer genome.; Gastrointestinal stromal tumor (GIST):A rare entity, a tumor modelfor personalized therapyand yet ten different molecular subtypes- Jean-Yves Blay, May 12 2012.
• C-kit и PDGFRα…
• Малко биология – гени и протеини…
• Генетични анализи за ГИСТ…
• Връзка между патоморфологичният вид на ГИСТ и мутационния му статус…
• Какви въпроси да зададете на лекарите…
• Научете още за болестта • Какво причинява ГИСТ • Как се поставя диагноза ГИСТ
----------------------------------------------------------------------------
Gastrointestinal stromal tumor
